Con la proclamación del Edicto de Milán (313) los restos de Pedro y Pablo son trasladados nuevamente a sus sepulcros originales; los de Pedro en la zona del Vaticano; los de Pablo sobre la via Ostiense.
Los restos de Sebastián quedaron ad Catacumbas, dónde en su homenaje se construyó una Basílica.

Dentro del perímetro de las murallas, en la ciudad se comienza la construcción de iglesias.
Ante los saqueos de los ejércitos invasores, que arrasan los campos en los alrededores de Roma, los papas consideran necesario transportar los restos de los mártires, de las catacumbas a las nuevas iglesias de la gran urbe. Por tal motivo se reduce mucho el peregrinaje a los cœmenteriæ, que inevitablemente van cayendo en el olvido.

Después de la muerte de Bosio (1629), otros arqueólogos continuaron la obra, pero con menos éxito. Hasta que tres siglos más tarde, Juan Bautista De Rossi, uno de los principales precursores de la arqueología moderna, dedicó 50 de sus 72 años de vida al estudio de las catacumbas, alcanzando resultados realmente asombrosos.

Las de San Sebastián fueron las más célebres, por haber recibido sepultura provisoria en el lugar los apóstoles Pedro y Pablo, y junto a ellos sepultado un destacado mártir; San Sebastián.

Las más augustas, en cambio, como lo declaró el papa Juan XXIII, fueron las de San Calixto. Heredaron el nombre del diácono que, a principios del siglo 3, fue nombrado administrador del área subterránea por el papa Zefirino.

Al fallecer Zefirino, Calixto fue electo papa en el 217, y amplió notablemente estas catacumbas, de las cuales se han descubierto, hasta el presente, 20 km de galerías subterráneas, sobrepuestas en cuatro niveles.

Para su estudio fue necesario catalogarla en Regiones: la de Lucina (la más antigua), la de san Calixto (con la cripta de los papas) la de santa Cecilia, la de san Eusebio, la Galería de los Sacramentos y la región Liberiana.